Avtozma 162mg Opl Inj Voorgevulde Spuit 4

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De subcutane formulering van Avtozma is niet bedoeld voor intraveneuze toediening. Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Infecties Ernstige en soms fatale infecties zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder tocilizumab (zie rubriek 4.8). Een behandeling met Avtozma mag niet worden gestart bij patiënten met actieve infecties (zie rubriek 4.3). Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt moet de behandeling met tocilizumab worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie rubriek 4.8). Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de nodige voorzichtigheid betrachten wanneer wordt overwogen om Avtozma te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte). Oplettendheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten die met immunosuppressiva, zoals Avtozma, worden behandeld omdat klachten en symptomen van een acute ontsteking kunnen afnemen als gevolg van onderdrukking van de acutefase-reactiecomponenten. Er moet rekening worden gehouden met de invloed van Avtozma op C-reactieve proteïne (CRP), neutrofielen en klachten en symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een potentiële infectie. Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten worden geïnstrueerd om hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onmiddellijk te waarschuwen bij het optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd is van een snelle evaluatie en passende behandeling. Tuberculose Zoals ook bij andere behandelingen met biologicals wordt aanbevolen, moeten alle patiënten worden gescreend op latente tuberculose-infectie voorafgaand aan het starten van de behandeling met Avtozma. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard antimycobacteriële therapie voor aanvang van de behandeling met Avtozma. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve resultaten van tuberculinehuidtesten en interferon-gamma tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt immuunsysteem hebben. Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten geïnstrueerd worden om medisch advies te vragen als gedurende of na de behandeling met Avtozma klachten/symptomen optreden (bijv. aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lichte koorts) die kunnen wijzen op een tuberculose�infectie. Virale reactivatie Virale reactivatie (bijv. Hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals voor RA. Bij klinische studies met tocilizumab werden patiënten die bij de screening positief waren voor hepatitis, geëxcludeerd. Complicaties van diverticulitis Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld bij patiënten behandeld met Avtozma (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Avtozma wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of diverticulitis. Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor gecompliceerde diverticulitis, zoals buikpijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de stoelgang met koorts moeten direct worden geëvalueerd. Dit om een vroegtijdige identificatie van diverticulitis, die geassocieerd kan zijn met gastro-intestinale perforatie, te bewerkstelligen. Overgevoeligheidsreacties Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, gemeld die worden geassocieerd met tocilizumab (zie rubriek 4.8). Dergelijke reacties kunnen ernstiger en mogelijk fataal zijn bij patiënten die tijdens eerdere behandeling met Avtozma overgevoeligheidsreacties hebben ervaren, zelfs als ze pre-medicatie met steroïden en antihistaminica hebben ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de toediening van Avtozma onmiddellijk worden gestopt, gepaste behandeling worden gestart en moet de behandeling met Avtozma permanent gestaakt worden. Actieve leveraandoening en verminderde leverfunctie Behandeling met Avtozma, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen. Daarom moet de nodige voorzichtigheid betracht worden wanneer een behandeling wordt overwogen bij patiënten met een actieve leveraandoening of een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.8). Levertoxiciteit Voorbijgaande of intermitterende lichte en matige stijgingen van levertransaminasen zijn vaak gemeld bij behandeling met tocilizumab (zie rubriek 4.8). Een toename in frequentie van deze stijgingen werd waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bijv. MTX) in combinatie met tocilizumab werd gebruikt. Andere leverfunctietesten, waaronder bilirubine, moeten worden overwogen wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Ernstige geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, waaronder acuut leverfalen, hepatitis en geelzucht, zijn waargenomen bij tocilizumab (zie rubriek 4.8). Ernstige leverschade trad op tussen de 2 weken tot meer dan 5 jaar na het starten van tocilizumab. Gevallen van acuut leverfalen zijn gemeld waarbij een levertransplantatie nodig was. Adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp te zoeken bij verschijnselen van leverschade. Voorzichtigheid is geboden wanneer men overweegt de behandeling met Avtozma te starten bij patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-spiegels van > 1,5 x ULN. Bij patiënten met een ALAT of ASAT van > 5 x ULN op baseline wordt de behandeling niet aanbevolen. Bij patiënten met RA, GCA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4 tot 8 weken worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 12 weken. Voor de aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de behandeling met Avtozma, op basis van levertransaminasenspiegels zie rubriek 4.2. Bij een ALAT- of ASAT-stijging > 3-5 x ULN, moet de behandeling met Avtozma onderbroken worden. Hematologische afwijkingen Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8). Er kan een verhoogd risico zijn op neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld. Bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met tocilizumab, wordt het starten van de behandeling bij patiënten met een ANC lager dan 2 x 109 /l niet aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met tocilizumab wordt overwogen bij patiënten met een laag aantal trombocyten (bijv. trombocyten < 100 x 103 /μl). Bij patiënten die een ANC van < 0,5 x 109 /l of een aantal trombocyten van < 50 x 103 /μl ontwikkelen, wordt het voortzetten van de behandeling niet aanbevolen. Ernstige neutropenie kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ernstige infecties, hoewel tot op heden uit klinische studies met tocilizumab geen duidelijk verband is gebleken tussen vermindering van neutrofielen en het ontstaan van ernstige infecties. Bij RA- en GCA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten 4-8 weken na de start van de therapie worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk. Voor aanbevolen wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2. Bij sJIA- en pJIA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten bij de tweede toediening worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk (zie rubriek 4.2). Lipideparameters Stijging van de lipideparameters, waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zijn waargenomen bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij de meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal cholesterol reageerde op een behandeling met lipideverlagende middelen. De lipideparameters moeten bij RA- en GCA-patiënten 4-8 weken na de start van de therapie met tocilizumab worden bepaald. Patiënten moeten behandeld worden volgens de lokale klinische richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie. Neurologische aandoeningen Artsen moeten alert zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende demyeliniseringsaandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is op dit moment onbekend of tocilizumab demyelinisering van het CZS kan veroorzaken. Maligniteiten Het risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen kunnen het risico op maligniteiten verhogen. Vaccinaties Levende en levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met tocilizumab gegeven worden, omdat de klinische veiligheid hiervan niet is vastgesteld. In een gerandomiseerde open-label studie vertoonden volwassen RA-patiënten, behandeld met tocilizumab en MTX, een effectieve respons op zowel de 23-valente pneumokokken-polysaccharide vaccins als de tetanustoxoïde vaccins. De respons was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij patiënten die alleen MTX kregen. Het wordt voor alle patiënten, met name voor oudere patiënten, aanbevolen om te voldoen aan alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met de behandeling met tocilizumab. De tijd tussen levende vaccinaties en het starten van de behandeling met tocilizumab moet in overeenstemming zijn met de huidige vaccinatierichtlijnen voor immunosuppressiva. Cardiovasculair risico RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Risicofactoren bij deze patiënten (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden behandeld volgens de algemene richtlijnen. Combinatie met TNF-antagonisten Er is geen ervaring met het gebruik van Avtozma in combinatie met TNF-antagonisten of andere biologicals bij behandeling van RA-patiënten. Combinatietherapie van Avtozma met andere biologicals wordt niet aanbevolen. GCA Avtozma monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen aangezien de werkzaamheid voor deze situatie niet is vastgesteld. Glucocorticoïden moeten worden toegediend volgens medische beoordeling en behandelrichtlijnen. sJIA Het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een ernstige, levensbedreigende aandoening die zich bij sJIA-patiënten kan ontwikkelen. Bij klinische onderzoeken is tocilizumab niet bestudeerd bij patiënten tijdens een episode van actief MAS. Hulpstoffen met bekend effect Polysorbaat Elke 162 mg voorgevulde pen bevat 0,2 mg polysorbaat 80. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken. Patiënten met een allergie voor polysorbaten mogen dit geneesmiddel niet toegediend krijgen.

4.1 Therapeutische indicaties Reumatoïde artritis (RA) Avtozma, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor: • de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen die niet eerder werden behandeld met MTX; • de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease�modifying anti- rheumatic drugs (DMARD's) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten. Avtozma kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is. Avtozma, in combinatie met MTX, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade, aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.

Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) Avtozma is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben.

Systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) Avtozma is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met NSAID's en systemische corticosteroïden. Avtozma kan als monotherapie worden gegeven (in geval van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met MTX.

Juveniele idiopathische polyartritis (pJIA) Avtozma is, in combinatie met MTX, geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX. Avtozma kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is.

Cytokine-release syndrome (CRS) Avtozma is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende cytokine-release syndrome (CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg tocilizumab met 10-25 mg MTX eenmaal per week had geen klinisch significante invloed op de MTX blootstelling. Farmacokinetische populatieanalyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti�inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of corticosteroïden op de tocilizumabklaring. De expressie van hepatische CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines, zoals IL-6, die chronische ontstekingen stimuleren. De CYP450-expressie kan derhalve teruggedraaid worden wanneer met potente cytokineremmende therapieën, zoals tocilizumab, wordt gestart. In-vitro-onderzoeken met gekweekte humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymexpressie veroorzaakt. Tocilizumab normaliseert de expressie van deze enzymen. In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57% waargenomen 1 week na een enkele dosis tocilizumab. Dit was tot een niveau gelijk aan, of iets hoger dan, waargenomen bij gezonde mensen. Wanneer de behandeling met tocilizumab wordt gestart of gestaakt, moeten patiënten die geneesmiddelen gebruiken die worden gemetaboliseerd door de enzymen CYP450-3A4, -1A2 of -2C9 (o.a. methylprednisolon, dexamethason (met kans op oraal glucocorticoïde ontwenningssyndroom), atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenprocoumon, fenytoïne, ciclosporine en benzodiazepines) en die op individuele basis worden aangepast, worden gecontroleerd omdat de doses mogelijk verhoogd moeten worden om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange eliminatiehalfwaardetijd (t1/2), kan de invloed van tocilizumab op de CYP450-enzymactiviteit na het staken van de behandeling enkele weken aanhouden.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 4.510 patiënten behandeld met tocilizumab in klinische onderzoeken; de meerderheid van deze patiënten nam deel aan RA-onderzoeken (n = 4.009), terwijl de rest van de ervaring van GCA- (n = 149), pJIA- (n = 240) en sJIA-onderzoeken (n = 112) komt. Het veiligheidsprofiel van tocilizumab tussen deze indicaties blijft vergelijkbaar en ongedifferentieerd. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel. De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en overgevoeligheidsreacties. Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van tocilizumab en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma's zijn weergegeven in tabel 1 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie van elke bijwerking is gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1. Bijwerkingen die optreden bij patiënten behandeld met tocilizumab MedDRA Systeem/orgaanklasse Frequentiegroepen en voorkeurstermen Zeer vaak Vaak Soms Zelden Infecties en parasitaire Bovenste- Cellulitis, Diverticulitis aandoeningen luchtweg- Pneumonie, Orale infecties herpes simplex, Herpes zoster Bloed- en Leukopenie, lymfestelselaandoeningen Neutropenie, Hypofibrinogenemie Immuunsysteem�aandoeningen Anafylaxie (fataal) 1,2,3 Endocriene aandoeningen Hypothyreoïdie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hyper�cholesterolemie* Hyper�triglyceridemie Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn, Duizeligheid Oogaandoeningen Conjunctivitis Bloedvataandoeningen Hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Hoesten, Dyspneu Maagdarmstelselaandoe ningen Buikpijn, Ulceraties in de mond, Gastritis Stomatitis, Maagulcus Lever- en galaandoeningen Geneesmiddel�geïnduceerde leverschade, Hepatitis, Geelzucht. Zeer zelden: Leverfalen Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag, Pruritus, Urticaria Stevens�Johnson-syndro om Nier- en urinewegaandoeningen Nefrolithiase Algemene aandoeningenen toedieningsplaatsstoornissen Reacties op de injectieplaats Perifeer oedeem, Overgevoeligheids�reactie Onderzoeken Levertransaminas en-stijging, Gewichtstoename, Stijging totaal bilirubine* * inclusief verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder) 1 Zie rubriek 4.3 2 Zie rubriek 4.4 3 Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Actieve, ernstige infecties met uitzondering van COVID-19 (zie rubriek 4.4).

Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Zwangerschap Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Avtozma bij zwangere vrouwen. Uit een dieronderzoek is bij een hoge dosis een verhoogd risico op spontane abortus/embryo-foetale dood gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Avtozma mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij beslist noodzakelijk. Borstvoeding Het is niet bekend of tocilizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. De excretie van Avtozma in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Avtozma moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens Avtozma�behandeling.

Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) Avtozma is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben.

Systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) Avtozma is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met NSAID's en systemische corticosteroïden. Avtozma kan als monotherapie worden gegeven (in geval van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met MTX.

Juveniele idiopathische polyartritis (pJIA) Avtozma is, in combinatie met MTX, geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX. Avtozma kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is.

Cytokine-release syndrome (CRS) Avtozma is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende cytokine-release syndrome (CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder.

4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met Avtozma moet worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van RA, COVID-19, sJIA, pJIA of CRS.

Voor infuuszakken gemaakt van polyvinylchloride (PVC) moeten infuuszakken worden gebruikt die vrij zijn van di(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP-vrij).

De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met Avtozma worden behandeld.

Dosering RA-patiënten De aanbevolen dosering is 8 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 4 weken.

Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Doses hoger dan 1,2 gram zijn niet onderzocht in klinische studies (zie rubriek 5.1).

Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4)

• Leverenzymafwijkingen

Laboratoriumwaarde

Actie

1 tot 3 x Upper Limit of Normal (ULN)

Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.

Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de Avtozma dosering naar 4 mg/kg of onderbreek de behandeling met Avtozma totdat de alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) zijn genormaliseerd.

Herstart de behandeling met 4 mg/kg of 8 mg/kg, indien klinisch verantwoord.

3 tot 5 x ULN (bevestigd middels herhaald testen, zie rubriek 4.4)

Onderbreek de behandeling met Avtozma tot de waarde van < 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de waarde > 1 tot 3 x ULN.

Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN; staak de behandeling met Avtozma.

5 x ULN

Staak de behandeling met Avtozma.

• Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)

Bij patiënten die niet eerder met tocilizumab zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 10^9/l heeft.

Laboratoriumwaarde (cellen x 10^9/l)

Actie

ANC > 1

Handhaaf de dosering.

ANC 0,5 tot 1

Onderbreek de behandeling met Avtozma.

Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10^9/l; hervat de behandeling met Avtozma met een dosering van 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg, indien klinisch verantwoord.

ANC < 0,5

Staak de behandeling met Avtozma.

• Laag aantal trombocyten

Laboratoriumwaarde (cellen x 10^3/µl)

Actie

50 tot 100

Onderbreek de behandeling met Avtozma.

Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10^3/µl is; hervat de behandeling met Avtozma met een dosering van 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg, indien klinisch verantwoord.

< 50

Staak de behandeling met Avtozma.

COVID-19-patiënten De aanbevolen dosering voor de behandeling van COVID-19 is 8 mg/kg gegeven als één intraveneuze infusie gedurende 60 minuten, bij patiënten die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben (zie rubriek 5.1). Als de klinische klachten of verschijnselen erger worden of niet verbeteren na de eerste dosis, mag één extra infusie Avtozma 8 mg/kg worden toegediend. Het interval tussen de twee infusies moet ten minste 8 uur zijn.

Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Toediening van Avtozma wordt niet aanbevolen bij patiënten met COVID-19 bij wie sprake is van een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

Type laboratoriumonderzoek

Laboratoriumwaarde

Actie

Leverenzymen

≥ 10 x ULN

Toediening van Avtozma wordt niet aanbevolen

Absoluut aantal neutrofielen

< 1 x 10^9/l

Toediening van Avtozma wordt niet aanbevolen

Aantal trombocyten

< 50 x 10^3/µl

Toediening van Avtozma wordt niet aanbevolen

Cytokine-release syndrome (CRS) (volwassenen en pediatrische patiënten) De aanbevolen dosering voor de behandeling van CRS is 8 mg/kg gegeven als intraveneuze infusie gedurende 60 minuten bij patiënten die 30 kg of meer wegen of 12 mg/kg bij patiënten die minder dan 30 kg wegen. Avtozma kan alleen of in combinatie met corticosteroïden worden gegeven.

Indien er geen klinische verbetering van de klachten en verschijnselen van CRS optreedt na de eerste dosis, mogen er maximaal 3 additionele doseringen van Avtozma worden toegediend. Het interval tussen de opeenvolgende doseringen moet ten minste 8 uur zijn. Doses boven de 800 mg per infusie worden niet aanbevolen bij patiënten met CRS.

Patiënten met ernstige of levensbedreigende CRS hebben vaak cytopenie of een verhoogde ALAT of ASAT vanwege de onderliggende maligniteit, de voorafgaande lymfocytenafbrekende chemotherapie of CRS.